Ny opdagelse: Et manglende led i forsvaret mod kræft

DNAet i vore celler er konstant udsat for skader, og uden en reparationsmekanisme ville vi ikke overleve længe. Præcis hvordan denne mekanisme virker, har imidlertid været et mysterium. Et hold af forskere fra Niels Bohr Institutet (NBI), Københavns Universitet, har i samarbejde med to Taiwanesiske institutioner fundet svaret og det offentliggøres i det anerkendte videnskabelige tidsskrift, CELL, i dag.

”Med en mekanistisk forståelse af DNAets reparationsmåder, baseret på fundamentale fysiske principper, har forskere en meget bedre mulighed for at søge efter celler med defekter i de vigtigste funktioner. Det vil være afgørende, at man på denne måde kan identificere mennesker med høj risiko på et tidligt stadie, hvis man skal have mulighed for en succesfuld behandling”, siger postdoc Mathias S. Heltberg, førsteforfatter på den videnskabelige artikel.

Størrelsen af dråberne er afgørende

Det har længe været kendt, at et bestemt protein, p53, er centralt i reparationen af DNA. Dette protein fungerer som en overordnet regulator, og stimulerer mange gener relateret til DNA reparation. Indtil nu har det dog ikke været muligt at forklare hvorfor p53 ikke opretholder et konstant, højt niveau i situationer med mange DNA skader, men i stedet svinger i en veldefineret periode på ca 5, 5 timer.

Det nye studie viser, at p53s svingninger er meget gunstige for et andet aspekt af DNA reparation. Omkring det sted, der har lidt skade, dannes klynger af partikler, kaldet foci. Disse foci-klynger er dråber af materiale, som transporterer proteinerne som er nødvendige i reparationsprocessen, til det relevante sted. Kun på det sted, der har lidt skade – fortættes dråberne gennem det hævede p53 niveau – der starter reparationen. Med andre ord, dråberne er afgørende for at vedligeholde DNA.

” Dråbernes størrelse er ekstremt vigtigt, Hvis dråberne er for små, kan de ikke arbejde effektivt. Men hvis de bliver for store, ser vi koncentrationer af foci omkring nogle af de skadede steder, mens andre slet ikke repareres. Proteinet p53s svingninger lader dråberne opnå den optimale, medium størrelse. Store nok til at være effektive og små nok til at kunne blive spredt til mange steder rundt omkring i cellen”, forklarer Mogens Høgh Jensen, som leder forskningsgruppen på NBI og er medforfatter på artiklen.

Fundet af den hellige gral

De allerfleste artikler i CELL er baseret på eksperimentelle opdagelser. Kun ca. én artikel om året, som er baseret på en ny teori, publiceres.

”Dette er en bekræftelse af, at vi er kommet på banen med noget helt unikt. Disse resultater kan være en slags ”hellig gral” i forståelsen af hvorfor nogle proteiner svinger i deres koncentration – og i særdeleshed er det med til at løse et helt fundamentalt aspekt i DNA reparationen”, siger Mathias S. Heltberg.

Studiet er dog ikke bygget på teori alene. Mange eksperimenter har bekræftet konklusionerne – ikke mindst et omfattende arbejde, udført af kollegerne på Institute of Molecular Biology og The National Center for Theoretical Sciences, begge i Taiwan.

De taiwanesiske eksperimenter viser at hvis du øger p53 niveauet, men ikke har svingninger, kommer DNA reparationen til at foregå mindre effektivt. Vi ser dette som det endelige bevis på vigtigheden af svingningerne i forekomsten af p53”, siger Mogens Høgh Jensen. Heltberg tilføjer:

”Idet dråberne leverer en rumlig spredning af reparationsmaterialet, sørger svingningerne i p53 for deres spredning over tid. For mig at se er der en stor skønhed i, hvordan naturen har designet denne mekanisme”.

En smuk, men skrøbelig mekanisme

”Det ville ikke kræve mange mutationer for at forstyrre denne fine balance. Vores anti-cancer forsvarssystem skal ”vinde” hele tiden. Cancer skal blot have succes en enkelt gang for at etablere sig. Men idet vi forstår mekanismen, kan vi måske bedre finde cancer-gennembruddets Akilleshæl. I teorien kunne man identificere mennesker med høj risiko, baseret på koncentrationerne af p53 og andre nøgleproteiner”, fortsætter Mathias Heltberg.

”Hvis vi ser længere frem, kan man forestille sig, at der kan udvikles behandlinger, som styrker DNAets mulighed for at repareres. Det ville være vores drømme-scenarie, men det ligger i fremtiden”.

Forskningen bag de nye opdagelser er støttet af Danmarks Frie Forskningsfond, The Taiwan National Science and Technology Council, the European Research Council (ERC), Lundbeck, Carlsberg og Novo Nordisk fondene.

Den videnskabelige artikel “Enhanced DNA repair through droplet formation and p53 oscillations” publiceres idag, 10. november 2022, I det ansete tidsskrift, CELL.