Celler anvender mekaniske principper til at integrere sig i eksisterende væv, viser nyt studie

Nye celler bruger fingerlignende strukturer til at åbne cellelaget hos værtscellerne

For at forsøge at forstå hvordan nye celler integrerer sig i et eksisterende cellelag fokuserede forskerne på dannelsen af cellelag i frø-fostre. Celler fra frøer deler mange karakteristika med menneskeceller, så derfor er de nyttige til denne type forskning.

Når fosteret udvikler sig, bliver cellelagene omarrangeret, idet nye celler bevæger sig fra dybereliggende lag til de ydre lag for at danne væv. Denne proces må ske med stor nøjagtighed, så hver eneste af de nye celler bliver placeret på de rigtige steder.

Højopløste mikroskopbilleder viste, at de ankommende celler rakte fingerlignende strukturer ud mod det cellelag, som lå ovenpå dem. De nye celler rettede dem mod særlige steder i værtslaget af celler, ”vertices”, hvor flere celler var forbundet (Se figuren herunder).

Detaljerede analyser af eksperimenterne afslørede, at de nye celler benytter disse fingre eller filopodia til at påvirke sammenføjningerne mellem flere celler for at åbne cellelaget og finde et sted at placere sig.

Amin Doostmohammadi, adjunkt og leder af Active Intelligent Matter Group ved Niels Bohr Institutet forklarer hvordan det fungerer: ”Vi fandt en særlig proteinsammensætning, som samler sig i sammenføjningerne og tillader fingrene fra de nye celler at skabe fysisk kontakt med cellelaget. Det så også ud som om, at de nye celler udstrakte deres fingre tilfældigt for at se, hvor de kunne hæfte sig fast”.

Fysik-model forudsiger det levende vævs opførsel

”Vi lavede en fysisk computermodel af cellelaget for at se om vi kunne afgøre hvilke sammenføjninger i cellelaget, der var mest modtageligt for de nye cellers påvirkninger”, siger Amin Doostmohammadi.

”Vores model viste, at de punkter, hvor fire eller flere celler mødes, er mere modtagelige for at skabe åbninger end punkter hvor tre celler mødes. Den samme trend blev bekræftet via observationer i eksperimenterne, og bekræftede dermed de teoretiske forudsigelser – de nye celler ”trak” i cellelaget for at finde de svageste punkter at åbne cellelaget og indsætte sig selv.

Fysik og biologi går hånd i hånd

Forskerne benyttede en meget enkel fysik-model af et netværk af sammenføjede elementer, som havde samlinger langs kanterne. Den skulle fungere som en simpel model for det meget komplekse netværk rigtige celler danner (se video).

”Med modellen kunne vi teste forskellige typer af sammenføjninger. Vi kunne trække i dem for at simulere de kræfter som nye celler anvender, vi kunne kontrollere hvor stor tolerance sammenføjningerne havde - og om de rent faktisk ville reagere ved at åbne sig op.

Det var et meget tydeligt eksempel på dialog mellem model og eksperiment, mellem fysik og biologi. Først med designet af en enkel model, dernæst justeringen af den for at repræsentere nøgleelementerne i eksperimenterne og til sidst forudsigelserne, som blev bekræftet af eksperimenterne”.

De nye celler skaber deres egne åbninger i det eksisterende cellelag

Det var imidlertid ikke klart, hvordan de svage punkter i et cellelag blev skabt. ”Når der ikke er nye celler, som forsøger at komme ind i det eksisterende cellelag, er der meget få svage punkter, og de fleste sammenføjninger er dannet af kun tre celler.

Til vores overraskelse viste det sig, at præcis når de nye celler ankommer, dukker sammenføjninger med fire eller fem celler op. Det ser dermed ud til, at de nye celler selv kan påvirke dannelsen af svage punkter i det øvre cellelag”, siger Amin Doostmohammadi.

Mekanik styrer celleintegration

De nye opdagelser viser hvor vigtig den rent mekaniske information i cellebevægelserne er under fosterudviklingen.  De forbedrer endvidere forståelsen af, hvordan de fingerlignende strukturer, filopodia, som er en almindelig egenskab ved invaderende kræftceller, benyttes til at sanse nabocellerne.

”Det er utroligt at se, hvor mekanisk hele processen er. Celler har ikke en hjerne eller andre måder at ”tage beslutninger” på. Derfor er det fascinerende at finde ud af, hvordan de nye celler trækker, skubber og påvirker de svage punkter i et eksisterende cellelag – og hvis miljøet ikke umiddelbart er imødekommende, kan de endda selv modificere omgivelserne og skabe sig en plads” tilføjer Amin Doostmohammadi.

”Den forståelse vi har fået omkring celleintegration har konsekvenser for situationer hvor uønskede celler, såsom kræftceller, invaderer et cellelag. At vi forstår mekanismerne er en forudsætning for en senere udvikling af behandlingsmetoder”.

Studiet er et resultat af et internationalt samarbejde mellem forskere fra Niels Bohr Institutet (NBI), Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine (reNEW), og Max Planck Center for Physics of Living Systems (MPI-PKG) i en kombination mellem forskningsfelterne teoretisk fysik og udviklingsbiologi.

Arbejdet er nu publiceret i det tværfaglige og prestigefyldte tidsskrift Nature Communications under titlen: “Multiciliated cells use filopodia to probe tissue mechanics during epithelial integration in vivo”.